Πρωτοβουλία Ιατρικής Ακριβείας της Ελληνικής Συνεργαζόμενης Ογκολογικής Ομάδας

Τις τελευταίες δεκαετίες, ραγδαίες εξελίξεις στη γενετική, με αποκορύφωμα την αποκρυπτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος, οδήγησαν στην κατανόηση των διαδικασιών, τόσο βιολογικών όσο και γενετικών, που διέπουν την ανάπτυξη και την επιβίωση του καρκινικού κυττάρου, ενώ κατέστη σαφές ότι ο καρκίνος είναι γενετική νόσος. Παράλληλα, οι σημαντικές τεχνολογικές εξελίξεις και κυρίως η εισαγωγή της δεύτερης γενιάς αλληλούχησης του DNA (Next Generation Sequencing-NGS) στην Ιατρική διένοιξε σημαντικούς δρόμους για την κατανόηση της γενετικής του καρκίνου, δίνοντας τη δυνατότητα ανάπτυξης νέων μεθόδων διάγνωσης και θεραπείας.

Κάθε μορφή καρκίνου δεν χαρακτηρίζεται πάντοτε από την ίδια γενετική ταυτότητα (γενετική υπογραφή), συνεπώς οι καρκίνοι ενός συγκεκριμένου τύπου ή οργάνου δεν είναι ταυτόσημοι, με αποτέλεσμα ο κάθε ασθενής να έχει τον «δικό του» καρκίνο, το δικό του μοριακό αποτύπωμα. Έχουμε στα χέρια μας τον Γονιδιακό Άτλαντα του Καρκίνου (The Cancer Genome Atlas – TCGA), μια βάση δεδομένων στην οποία έχουν κατατεθεί όλες οι γονιδιακές μεταλλάξεις που έχουν ταυτοποιηθεί και συνδέονται με όλα τα απαραίτητα βιολογικά μονοπάτια των καρκινικών όγκων.

Προς την κατεύθυνση αυτή, η σύγχρονη ογκολογική πρακτική μετατρέπεται σε “γονιδιωματική ογκολογία” (genomics-driven oncology) και χρησιμοποιεί τη γενετική πληροφορία που προκύπτει από τα πάνελ πολλών γονιδίων για την επιλογή κατάλληλης θεραπείας. Η μέθοδος αυτή αποτελεί σημαντικό εργαλείο, τόσο για την κλινική διάγνωση όσο και για την ανάπτυξη νέων και εξατομικευμένων θεραπειών, μέσω της χρήσης των οποίων δύναται να καταπολεμηθούν αποτελεσματικότερα οι όγκοι.

Ιατρική Ακριβείας, η πλέον σύγχρονη ιατρική πρακτική

Η προσέγγιση αυτή, η επονομαζόμενη ως Ιατρική Ακριβείας ή Εξατομικευμένη Ιατρική, θεωρείται διεθνώς από τις πλέον σύγχρονες ιατρικές πρακτικές, στοχεύοντας στην έγκυρη διάγνωση, την πρόληψη και την αποτελεσματικότερη θεραπεία σοβαρών ασθενειών, όπως ο καρκίνος.

Ο βασικός πυλώνας της εξατομικευμένης θεραπείας αποτελεί η ταυτοποίηση του μοριακό προφίλ του όγκου καθώς και η ανίχνευση μεταλλάξεων που δύναται να αποτελέσουν θεραπευτικούς στόχους. Με τον τρόπο αυτόν η Εξατομικευμένη Ιατρική αναφέρεται πλέον σε προσωποποιημένες θεραπείες, εξορθολογήσει τη φαρμακευτική αγωγή και προτείνει παρεμβάσεις για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών και την επιβίωσή τους.

Τον Ιανουάριο του 2020 δημοσιεύτηκαν τα αποτελέσματα της Πρωτοβουλίας για την Ιατρική Ακριβεία της Ελληνικής Συνεργαζόμενης Ογκολογικής Ομάδας (Hellenic Cooperative Oncology Group, HeCOG) ¹.

Στα πλαίσια της Ιατρικής Ακριβείας, η HeCOG ολοκλήρωσε τη μελέτη μοριακού προφίλ όγκων 3.084 ασθενών με διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου ασθενών με καρκίνο μαστού, παχέος εντέρου, ωοθηκών, παγκρέατος, ρινοφάρυγγα, στομάχου, εγκεφάλου και χοληφόρων οδών. Οι ασθενείς αυτοί είχαν παραπεμφθεί σε Ογκολογικά Τμήματα συνεργαζόμενα με τη HeCOG και είχαν δηλώσει εγγράφως τη συγκατάθεσή τους για την χρήση του βιολογικού τους υλικού για ερευνητικούς σκοπούς.

Από το 2013 έως το 2017, χρησιμοποιώντας τη μέθοδο της στοχευμένης αλληλούχησης (targeted sequencing, NGS) διενεργήθηκε επιτυχώς μοριακή ανάλυση όγκων 3.084 ασθενών ^2-11. Τα αποτελέσματα στους επιμέρους όγκους δημοσιεύτηκαν σε ιατρικά περιοδικά με υψηλό δείκτη εμβέλειας.

Το 2018 πραγματοποιήθηκε μία συλλογική ανάλυση όλων των αποτελεσμάτων μελέτης μοριακού προφίλ των όγκων. Η ανάλυση αυτή ανέδειξε την ανίχνευση κλινικά σημαντικών μοριακών αλλαγών σε μεγάλο αριθμό ασθενών. Τα αποτελέσματα αυτής της ερευνητικής προσπάθειας δημοσιεύτηκαν στις 7 Ιανουαρίου 2020 στο περιοδικό Oncotarget ¹.

Πρόκειται για τη μεγαλύτερη δημοσιευμένη μελέτη μοριακού προφίλ όγκων που πραγματοποιήθηκε στον Ελλαδικό χώρο. Αφορά έναν πολύ μεγάλο αριθμό ασθενών με τη συμμετοχή 23 Ογκολογικών Τμημάτων.

Η προσπάθεια αυτή είναι αποτέλεσμα πολυετούς αρμονικής συνεργασίας συναδέλφων Παθολόγων Ογκολόγων, Χειρουργών και Παθολογοανατόμων. Είναι δεδομένο ότι οι ερευνητικές δραστηριότητες αντίστοιχου βεληνεκούς είναι αδύνατον να πραγματοποιηθούν από μεμονωμένα Κέντρα. Απαιτείται συντονισμένη προσπάθεια και αρμονική συνεργασία πολλών ερευνητών.

Η δημοσίευση των αποτελεσμάτων είναι αφιερωμένη στη μνήμη του Παθολόγου Ογκολόγου Δημοσθένη Σκάρλου, ιδρυτικού μέλους της HeCOG.

Η HeCOG, είναι μια μη-κερδοσκοπική Επιστημονική Εταιρεία τα μέλη της οποίας είναι εξέχοντες Παθολόγοι Ογκολόγοι. Παράλληλα, στην ερευνητική δραστηριότητα της Ομάδας συμμετέχουν ενεργά Βιολόγοι, Γενετιστές, Χειρουργοί, Παθολογοανατόμοι, Ακτινοθεραπευτές Ογκολόγοι και ιατροί άλλων ειδικοτήτων. Ένας από τους βασικούς στόχους της Ομάδας, ακολουθώντας το παράδειγμα των περισσότερων χωρών του πλανήτη, αποτελεί η δημιουργία Εθνικής Βιοτράπεζας για τη μελέτη του Καρκίνου, η οποία αποτελεί πολύτιμο εργαλείο έρευνας στον ελληνικό πληθυσμό στη Γενωμική εποχή που διανύουμε.

Στα πλαίσια επίτευξης αυτού του στόχου, από το 1997 μέχρι σήμερα έχει συλλεγεί βιολογικό υλικό (τμήμα εγκιβωτισμένου σε παραφίνη όγκου και περιφερικό αίμα) από ασθενείς με διαφόρους τύπους καρκίνου. Η Βιοτράπεζα περιλαμβάνει κατά προσέγγιση 30.000 δείγματα ιστού ή/και περιφερικού αίματος και αποτελεί πολύτιμη και αναντικατάστατη πηγή ερευνητικής δραστηριότητας. Ένα σημαντικό πλεονέκτημα της Βιοτράπεζας είναι ότι τα δείγματα συνοδεύονται από κλινικά δεδομένα καταγεγραμμένα σε ηλεκτρονική βάση. Η βάση αυτή η οποία ανανεώνεται διαρκώς περιλαμβάνει κλινικά δεδομένα από περισσότερους από 42.000 ασθενείς.

Είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι η HeCOG έχει ολοκληρώσει ένα σημαντικό αριθμό κλινικών και εργαστηριακών μελετών, τα αποτελέσματα των οποίων δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα Διεθνή Ιατρικά Περιοδικά. Ο συνολικός αριθμός των δημοσιεύσεων υπερβαίνει τις 600 και συνοδεύεται από περισσότερες των 20.000 βιβλιογραφικών αναφορών.

Βιβλιογραφικές αναφορές

1. Fountzilas E., Kotoula V., Koliou G., Giannoulatou E., Gogas H., Papadimitriou C., Tikas I., Zhang J., Papadopoulou K., Zagouri F., Christodoulou C., Koutras A., Makatsoris T., et al Pathogenic mutations and overall survival in 3,084 patients with cancer: the Hellenic Cooperative Oncology Group Precision Medicine Initiative. Oncotarget. 2019; 11: 1-14
2. Fountzilas G, Giannoulatou E, Alexopoulou Z, Zagouri F, Timotheadou E, Papadopoulou K, Lakis S, Bobos M, Poulios C, Sotiropoulou M, Lyberopoulou A, Gogas H, Pentheroudakis G, et al. TP53 mutations and protein immunopositivity may predict for poor outcome but also for trastuzumab benefit in patients with early breast cancer treated in the adjuvant setting. Oncotarget. 2016; 7:32731–53.
3. Kotoula V, Lakis S, Vlachos IS, Giannoulatou E, Zagouri F, Alexopoulou Z, Gogas H, Pectasides D, Aravantinos G, Efstratiou I, Pentheroudakis G, Papadopoulou K, Chatzopoulos K, et al. Tumor infiltrating lymphocytes affect the outcome of patients with operable triple-negative breast cancer in combination with mutated amino acid classes. PLoS One. 2016; 11:e0163138.
4. Papaxoinis G, Kotoula V, Alexopoulou Z, Kalogeras KT, Zagouri F, Timotheadou E, Gogas H, Pentheroudakis G, Christodoulou C, Koutras A, Bafaloukos D, Aravantinos G, Papakostas P, et al. Significance of pik3ca mutations in patients with early breast cancer treated with adjuvant chemotherapy: A hellenic cooperative oncology group (hecog) study. PLoS One. 2015; 10:e0140293.
5. Fountzilas E, Kotoula V, Zagouri F, Giannoulatou E, Kouvatseas G, Pentheroudakis G, Koletsa T, Bobos M, Papadopoulou K, Samantas E, Demiri E, Miliaras S, Christodoulou C, et al. Disease evolution and heterogeneity in bilateral breast cancer. Am J Cancer Res. 2016; 6:2611–30.
6. Kotoula V, Fostira F, Papadopoulou K, Apostolou P, Tsolaki E, Lazaridis G, Manoussou K, Zagouri F, Pectasides D, Vlachos I, Tikas I, Lakis S, Konstantopoulou I, et al. The fate of BRCA1-related germline mutations in triple-negative breast tumors. Am J Cancer Res. 2017; 7:98–114.
7. Fountzilas E, Kotoula V, Tikas I, Manousou K, Papadopoulou K, Poulios C, Karavasilis V, Efstratiou I, Pectasides D, Papaparaskeva K, Varthalitis I, Christodoulou C, Papatsibas G, et al. Prognostic significance of tumor genotypes and CD8+ infiltrates in stage I-III colorectal cancer. Oncotarget. 2018; 9:35623–38.
8. Fountzilas G, Psyrri A, Giannoulatou E, Tikas I, Manousou K, Rontogianni D, Ciuleanu E, Ciuleanu T, Resiga L, Zaramboukas T, Papadopoulou K, Bobos M, Chrisafi S, et al. Prevalent somatic BRCA1 mutations shape clinically relevant genomic patterns of nasopharyngeal carcinoma in Southeast Europe. Int J Cancer. 2018; 142:66–80.
9. Kotoula V, Lakis S, Tikas I, Giannoulatou E, Lazaridis G, Papadopoulou K, Manoussou K, Efstratiou I, Papanikolaou A, Fostira F, Vlachos I, Tarlatzis B, Fountzilas G. Pathogenic BRCA1 mutations may be necessary but not sufficient for tissue genomic heterogeneity: deep sequencing data from ovarian cancer patients. Gynecol Oncol. 2019; 152:375–86.
10. Papadopoulou K, Murray S, Manousou K, Tikas I, Dervenis C, Sgouros J, Rontogianni D, Lakis S, Bobos M, Poulios C, Pervana S, Lazaridis G, Fountzilas G, Kotoula V. Genotyping and mRNA profiling reveal actionable molecular targets in biliary tract cancers. Am J Cancer Res. 2018; 8:2–15.
11. Kotoula V, Tsakiri K, Koliou GA, Lazaridis G, Papadopoulou K, Giannoulatou E, Tikas I, Christodoulou C, Chatzopoulos K, Bobos M, Pentheroudakis G, Tsolaki E, Batistatou A, et al. Relapsed and de novo metastatic her2-positive breast cancer treated with trastuzumab: tumor genotypes and clinical measures associated with patient outcome. Clin Breast Cancer. 2019; 19:113–125.e4.